Le cortex entorhinal dirige l'apprentissage

Sep 10, 2023

Nature volume 611, pages 554–562 (2022)Citer cet article

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Une correction de l'auteur à cet article a été publiée le 15 novembre 2022

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On pense que les modifications de l'activité cérébrale liées à l'apprentissage sous-tendent les comportements adaptatifs1,2. Par exemple, l'apprentissage d'un site de récompense par les rongeurs nécessite le développement d'une sur-représentation de cet emplacement dans l'hippocampe3,4,5,6. La façon dont ce changement lié à l'apprentissage se produit reste inconnue. Ici, nous avons enregistré l'activité de la population CA1 de l'hippocampe alors que les souris apprenaient un emplacement de récompense sur un tapis roulant linéaire. Des preuves physiologiques et pharmacologiques suggèrent que la surreprésentation adaptative nécessitait une plasticité synaptique comportementale à l'échelle du temps (BTSP)7. Le BTSP est connu pour être piloté par des signaux de tension dendritiques qui, selon nous, ont été initiés par l'entrée de la couche 3 du cortex entorhinal (EC3). En conséquence, la surreprésentation de CA1 a été largement éliminée par inhibition optogénétique de l'activité EC3. Les enregistrements des neurones EC3 ont révélé un modèle d'activité qui pourrait fournir un signal instructif dirigeant BTSP pour générer la surreprésentation. Conformément à cette fonction, nos observations montrent que l'exposition à un second environnement possédant un signal prédictif de récompense proéminent a entraîné à la fois une activité EC3 et une densité de champ de lieu CA1 qui étaient plus élevées au signal qu'à la récompense. Ces données indiquent que les changements liés à l'apprentissage dans l'hippocampe sont produits par la plasticité synaptique dirigée par un signal instructif de l'EC3 qui semble être spécifiquement adapté aux caractéristiques comportementales pertinentes de l'environnement.

Il a été constaté que l'expérience comportementale des animaux façonne l'activité de la population dans l'hippocampe, et cette activité neuronale dépendante de l'expérience est nécessaire pour apprendre les emplacements récompensés3,4,5,6. On pense généralement que ces changements neuronaux liés à l'apprentissage sont médiés par la plasticité synaptique, généralement de type hebbien8,9,10. Pour examiner directement les processus physiologiques par lesquels l'expérience modifie l'activité de la population hippocampique, nous avons utilisé l'imagerie Ca2 + à deux photons pour enregistrer l'activité des neurones pyramidaux CA1 dorsaux exprimant GCaMP6f chez des souris à tête fixe engagées dans une tâche d'apprentissage spatial (Fig. 1a). La tâche comportait deux phases. Les souris ont d'abord été habituées au tapis roulant à piste linéaire à l'aide d'une ceinture vierge de 180 cm de long, l'emplacement de la récompense (solution de saccharose à 10 %) variant d'un tour à l'autre (Fig. 1b – k). Au jour 0 (le dernier jour de cette phase d'habituation), les taux de léchage et les vitesses de course des animaux étaient uniformes dans tout l'environnement (Fig. 1b – f), et les cellules CA1 placent uniformément l'espace (Fig. 1g, h). Dans la deuxième phase, la récompense était délivrée à un seul endroit fixe et la piste contenait plusieurs signaux sensoriels uniformément répartis dans l'espace (jour 1 : première exposition à l'emplacement fixe de la récompense ; Fig. 1b-l). Au cours de cette session, les animaux ont progressivement limité leur léchage à la partie de l'environnement autour de la récompense (Fig. 1b – d) et ont simultanément ralenti leur vitesse de course à l'approche du site de délivrance de la récompense (Fig. 1e, f). Parallèlement à ces changements de comportement, nous avons observé une augmentation du nombre total de cellules de lieu CA1, la densité de cellules de lieu près du site de récompense étant multipliée par deux3, 4, 6 (Fig. 1g – i). Le contenu des informations spatiales (Fig. 1j) et la fiabilité tour à tour (Fig. 1k) des champs de lieux individuels ont également été améliorés. Enfin, la corrélation du vecteur de population de cellules de lieu était significativement plus faible lorsqu'elle était comparée entre les jours par rapport à quelques jours (Fig. 1k). Ensemble, ces résultats indiquent que l'apprentissage de l'emplacement de la récompense au jour 1 est associé à une altération de la représentation CA1 qui comprend une densité de cellules de lieu fortement élevée près de la récompense, dont la présence est significativement corrélée aux faibles vitesses de course mesurées autour du emplacement récompensé (Fig. 1l). Cette soi-disant surreprésentation des récompenses est similaire aux adaptations d'activité CA1 précédemment jugées nécessaires pour un apprentissage réussi de l'emplacement de la récompense5.

a, à gauche : le montage expérimental dans lequel une souris apprend l'emplacement d'une récompense en eau. Milieu : une image représentative à deux photons moyennée dans le temps montrant l'expression de GCaMP6f dans les neurones pyramidaux CA1 dorsaux chez un seul animal. Barre d'échelle, 100 μm. À droite : traces Δf/f d'une cellule de lieu CA1 (noir) et signaux de vitesse (gris) et de léchage (orange) pendant cinq tours consécutifs. b, phases de tâche. À gauche : le jour 0 est le dernier jour d'accoutumance (ceinture vierge avec emplacement de récompense variable). À droite : jour 1, exposition à un nouvel environnement (ceinture enrichie en repères avec emplacement de récompense fixe, c'est-à-dire environnement A). c, comportement de léchage d'un animal individuel. Les tiques représentent les coups de langue ; les flèches marquent le début du tour (à gauche) ou le début du tour et l'emplacement de la récompense (à droite). d, taux de léchage moyens pour les jours 0 et 1 (n = 18 animaux). e, Comportement de course d'un animal individuel. f, course moyenne pour les jours 0 et 1 (n = 18 animaux). g, Moyenne normalisée maximale Δf/f dans l'espace pour toutes les cellules de lieu CA1 (jour 0 : n = 719, jour 1 : n = 1 278). Placez les cellules triées par emplacement de pic. Données d'animaux avec le même champ de vision imagé dans les deux sessions (n ​​= 14 animaux). h, Fraction des cellules de lieu CA1 (PC) par rapport à l'emplacement du pic de champ de lieu (PF) (bin = 18 cm, test du chi carré, df = 9, P = 3,47 × 10−36). i, Fraction de cellules de lieu modulées spatialement (test t bilatéral apparié, P = 3,12 × 10−5). j, Information spatiale moyenne sur les cellules de lieu par animal (test t bilatéral apparié, P = 0,003). k, Corrélations des vecteurs de population (corr.). Gauche : fiabilité de l'activité des cellules de lieu CA1 (test t bilatéral apparié, P = 3,22 × 10−6). À droite : corrélations des vecteurs de population pour les cellules CA1 avec des champs de lieu aux jours 0 et 1 (test t bilatéral, P = 3,65 × 10−15 et 3,82 × 10−11). Pour h–k, n = 14 animaux chacun ; dans i–k, les cercles vides montrent des animaux individuels et les cercles pleins sont des moyennes. l, CA1 place la densité cellulaire au jour 1 en fonction de la vitesse normalisée maximale (n = 18 animaux) et ajustée par une équation linéaire (ligne bleue, R représente le coefficient de corrélation de Pearson, test t bilatéral, P = 4,16 × 10−16). Chaque point représente les données d'un bac spatial de 18 cm de large. Des lignes pointillées noires et des flèches marquent l'emplacement de la récompense. Les données sont affichées sous forme de moyenne ± sem Le schéma en a a été modifié à partir de la réf. 17.

Données source

Ensuite, nous nous sommes demandé si un type de plasticité synaptique récemment découvert, BTSP12,13, pouvait sous-tendre la formation dépendante de l'expérience de la représentation CA1 le jour 1. BTSP est exclusivement piloté par des signaux de tension dendritiques de longue durée, des potentiels de plateau Ca2+ (« plateaux »). , qui peut induire une plasticité en un seul essai14,15,16,17,18 (Fig. 2a, gauche et milieu). De plus, BTSP suit une règle d'apprentissage asymétrique qui fonctionne sur l'échelle de temps comportementale des secondes. Par conséquent, il produit une activité neuronale prédictive ; c'est-à-dire que le champ de tir généré par BTSP précède l'emplacement du plateau d'une quantité qui dépend de la vitesse de course (Fig. 2a, gauche et milieu). Un autre effet de l'échelle de temps BTSP est qu'il existe une relation directe entre la vitesse de course de l'animal dans le tour où le champ de lieu est apparu pour la première fois ("tour d'induction") et la largeur du champ de lieu résultant dans l'espace (Fig. 2a, droite ). Conformément à l'implication de ce nouveau type de plasticité synaptique, nous avons observé que les neurones auparavant silencieux acquéraient des champs de lieu de manière abrupte en un seul tour (tours moyens avant l'apparition : 22,6 ± 0,7 ; tours moyens avec activité avant l'apparition à l'emplacement du champ : 1,2 ± 0,07 ; Fig. 2b), avec une fraction substantielle de nouveaux champs de lieu ajoutés au cours de la session d'apprentissage (Fig. 2c, d et Extended Data Fig. 1). Ces champs de lieu apparaissant soudainement présentaient des caractéristiques supplémentaires de BTSP12,19. Premièrement, les champs de lieu avaient tendance à reculer dans l'espace par rapport à l'activité dans leur tour d'induction (Fig. 2e). Deuxièmement, nous avons observé une relation linéaire entre la largeur du champ de place et la vitesse de l'animal dans l'essai d'induction (Fig. 2f). Enfin, le développement de la représentation dépendante de l'expérience au cours de la séance, y compris la surreprésentation de la récompense, a été significativement inhibé par l'application locale d'un antagoniste pharmacologique de la plasticité synaptique, le d-2-amino-5-phosphonovalérate (d-AP5) ( Fig. 2g), ou un inhibiteur de déclenchement de plateau, le bloqueur de canal CaV2.3 SNX-482 (Fig. 2h). Vraisemblablement, la nature locale de l'application de l'antagoniste a limité l'impact comportemental de la manipulation car toutes les mesures comportementales étaient inchangées (Extended Data Figs. 2 et 3). Les résultats ci-dessus indiquent que la mise en forme dépendante de l'expérience de la représentation CA1 nécessite BTSP.

a, schémas montrant les caractéristiques du BTSP. Le cours du temps asymétrique de BTSP décale la rampe Vm (à gauche) et place le champ de tir dans l'espace (au milieu). Plus la souris est rapide, plus l'entrée sera affectée par BTSP et plus le champ de lieu résultant sera large (à droite). Les lignes rouges sont la position du plateau, les flèches grises en haut indiquent la direction de la souris et la flèche rouge indique le plateau. b, trois cellules de lieu apparaissant brusquement. En haut : profil de vitesse du premier tour avec activité de champ de lieu ("tour d'induction"). Milieu : Δf/f sur les tours. La flèche rouge marque le tour d'induction. En bas : moyenne normalisée (norm.) Δf/f dans l'espace. c, Évolution dans le temps de l'apparition des cellules de lieu CA1 pour les jours 0 (vert) et 1 (noir). d, Fraction de cellules de lieu CA1 en fonction de l'emplacement du pic de champ de lieu et de la durée de la session (n = 15 animaux ; session divisée en quatre sections de 14 à 35 tours). e, histogrammes montrant le décalage du pic de champ de lieu (emplacement du pic (cm) du champ de lieu généré moins emplacement de l'activité de pic (cm) dans le tour d'induction). A gauche : animal individuel. À droite : n = 18 animaux (n = 1 727 cellules de lieu CA1, test bilatéral de Kolmogorov–Smirnov à un échantillon, P = 1,13 × 10−7). f, placer la largeur du champ en fonction de la vitesse moyenne du tour d'induction de l'animal. A gauche : animal individuel. Chaque point représente une cellule de lieu. A droite : n = 18 animaux. Les données sont regroupées en tranches de vitesse de 5 cm s−1 et ajustées par une équation linéaire (ligne bleue). La valeur R indique le coefficient de corrélation de Pearson (gauche : test t bilatéral, P = 0,004 ; droite : test t bilatéral, P = 0,001). Les nombres indiquent le nombre de points de données dans chaque groupe. g, Effet d'un antagoniste du récepteur N-méthyl-d-aspartate, d-AP5 (50 ou 75 μM), sur le développement des représentations CA1. Noir : contrôle (n = 10 animaux). Rouge : d-AP5 (n = 8 animaux). Gauche : évolution dans le temps de l'apparition de la cellule de lieu CA1. À droite : fraction des cellules de lieu CA1 en fonction de l'emplacement du pic de champ de lieu (test du chi carré, df = 9 ; P = 0,04). h, Effet d'un antagoniste du canal Ca2+, SNX-482 (10 μM). Noir : contrôle (n = 10 animaux). Rouge : SNX-482 (n = 7 animaux). Les panneaux montrent la même chose que g (test du chi carré, df = 9, P = 0,04). Les lignes pointillées noires indiquent l'emplacement de la récompense. Les données sont présentées sous forme de moyenne ± sem

Données source

Les axones EC3 innervent la touffe dendritique apicale20,21,22, qui est le site d'initiation du plateau dans CA1, où ils délivrent une entrée synaptique de grande amplitude qui a un rapport élevé de récepteurs N-méthyl-d-aspartate à α-amino-3 -récepteurs de l'acide propionique hydroxy-5-méthyl-4-isoxazole23, et des travaux antérieurs in vitro et in vivo ont montré que l'apport d'EC3 régule à la fois la probabilité et la durée des potentiels de plateau14,16. Par conséquent, nous nous sommes ensuite demandé si la perturbation de l'entrée EC3 pouvait affecter la formation de la surreprésentation de CA1. Pour examiner cela, nous avons utilisé une stratégie d'infection par un virus rétrograde24 pour exprimer l'archaerhodopsine-T (ArchT)25 de la pompe à protons hyperpolarisante uniquement dans le sous-ensemble de neurones EC3 projetés vers notre zone d'enregistrement dans CA1 (Fig. 3a et Données étendues Fig. 4) . L'intention de cette stratégie était de minimiser l'impact sur l'activité globale du cortex entorhinal et le comportement de la souris en n'affectant qu'un groupe prescrit de neurones EC3. En tant que contrôle, nous avons exprimé tdTomato seul au lieu de ArchT – tdTomato dans un groupe séparé de souris qui, autrement, recevaient le même traitement. Nous avons constaté que l'inhibition de ce sous-ensemble d'axones EC3 en délivrant une lumière laser de 594 nm (40 Hz, stimulation sinusoïdale)26 au cortex entorhinal dans une zone de 36 cm (± 18 cm) autour de la récompense empêchait le développement de la récompense CA1 sur -représentation par rapport au groupe témoin (Fig. 3b,c et données étendues Fig. 5). Notamment, il n'y a pas eu de changement significatif dans l'amplitude des champs de lieu près de la zone de récompense (n = 6 souris (tdTomato) contre n = 8 souris (ArchT), 78 % contre 84 % Δf/f, test t bilatéral non apparié , P = 0,401), amplitude moyenne de l'événement Ca2+ (Extended Data Fig. 5c, n = 6 souris (tdTomato) contre n = 8 souris (ArchT), test t bilatéral non apparié, P = 0,06), l'évolution temporelle de placer la formation de champ (Extended Data Fig. 5d) ou dans les comportements de léchage et de course (Extended Data Fig. 5e) entre les souris témoins et le groupe ArchT.

a–c, la perturbation optogénétique ipsilatérale de l'activité neuronale EC3 interdit le développement de la surreprésentation de la récompense. Noir : témoin tdTomato (n = 6 animaux) ; rouge : ArchT (n = 8 animaux). a, expression virale de GCaMP6f dans CA1 (en haut) et ArchT – tdTomato dans EC3 (en bas). Les axones EC3 se trouvent dans le stratum lacunosum-moleculare de CA1 (en haut). DG, gyrus denté ; DAPI, 4′,6-diamidino-2-phénylindole. Barres d'échelle, 250 μm (en haut) et 500 μm (en bas). b, Moyenne Δf/f normalisée au maximum dans l'espace pour toutes les cellules de lieu CA1. La barre rouge marque les emplacements éclairés. c, Fraction de cellules de lieu CA1 en fonction de l'emplacement du pic de champ de lieu (test du chi carré, df = 9, P = 8,82 × 10−19). d–i, Enregistrement de l'activité axonale EC3 dans la strate lacunosum-moleculare de CA1. d, Images représentatives montrant l'expression virale de GCaMP6f et de tdTomato (tdT) dans les neurones EC3 (en haut) et leurs axones dans la zone hippocampique CA1 (en bas) chez n = 1 animal. Barres d'échelle, 350 μm (en haut) et 200 μm (en bas) e, à gauche : image représentative à deux photons, moyenne dans le temps, montrant l'expression de GCaMP6f dans les axones EC3 chez un seul animal. Barre d'échelle, 20 μm. La flèche blanche représente l'emplacement de l'axone 15. Milieu : zone blanche représentant l'axone 15. Droite : traces de Ca2+ Δf/f (noir) pendant sept tours consécutifs enregistrés à partir de l'axone 15. Les signaux de vitesse et de léchage enregistrés simultanément sont affichés en gris et orange. f, trois axones EC3 individuels. En haut : Δf/f sur les tours. Bas. Moyenne Δf/f (noir) et vitesse moyenne (rouge) dans l'espace. Les axes y noir et rouge s'appliquent, respectivement. Les axones EC3 sont classés sur la base de leur corrélation moyenne Δf/f-vitesse moyenne (coefficient de corrélation de Pearson, R) et de l'indice de sélectivité spatiale (maximum (max) divisé par la moyenne de la trace moyenne Δf/f). g–i, distributions des corrélations activité-vitesse (g), des indices de sélectivité spatiale (h) et des fractions de tours avec une activité significative (EC3 : tous les emplacements inclus, cellules de lieu CA1 : seuls les emplacements de champ de lieu inclus) (i) à partir de 792 axones de 7 animaux (ligne continue) et 1 727 cellules de lieu CA1 de 18 animaux (ligne pointillée). Les flèches noires et les lignes pointillées indiquent l'emplacement de la récompense. Les données sont présentées sous forme de moyenne ± sem

Données source

Comme EC3 semble être nécessaire pour la mise en forme dépendante de l'expérience de la représentation CA1, nous avons ensuite examiné l'activité des neurones EC3 se projetant vers CA1. Les axones de ces cellules sont situés dans la couche lacunosum-moleculare du CA1 dorsal (Fig. 3d et Extended Data Fig. 4) et sont accessibles pour l'imagerie à deux photons via notre fenêtre hippocampique standard. Ainsi, nous avons réalisé une imagerie Ca2+ axonale à deux photons chez des souris exprimant GCaMP6f dans des neurones EC3 (Fig. 3e et Extended Data Fig. 6). Un niveau modéré d'activité sélective a été observé dans les axones individuels en tant que réglage spatial (moyenne Δf / f maximum / moyenne) et de vitesse (coefficient de corrélation de Pearson entre la moyenne Δf / f et la vitesse moyenne)27, 28, 29, 30 (Fig. 3f – i ). Cependant, lorsque l'axone moyen Δf / f a été comparé pour les essais d'entrelacement (coefficient de corrélation de Pearson médian = 0, 247, essais impairs par rapport aux essais pairs, Fig. 4a, b), seule une fraction des axones (19%) a montré un déclenchement relativement bien corrélé ( les emplacements des pics sur les essais pairs étaient à moins de 10 cm des essais impairs ; Données étendues Fig. 7a, b). Les emplacements de pointe de tir de la population générale d'axones EC3 et des axones bien corrélés recouvraient uniformément toute la piste (Fig. 4a – c et Extended Data Fig. 7a – c). Des résultats similaires ont également été observés pour les 5% d'axones EC3 les plus sélectifs28 (Extended Data Fig. 7d – f). Enfin, contrairement aux distributions uniformes ci-dessus, les valeurs de sélectivité spatiale et de corrélation axone-axone (tours impairs contre pairs) des axones EC3 étaient significativement élevées autour des emplacements de récompense (Fig. 4d, récompense à 90 cm). Ces données indiquent que l'activité de la plupart des neurones EC3 au cours de ce comportement a montré un niveau modéré d'accord avec un degré substantiel de stochasticité et que, bien que la distribution spatiale de ces neurones accordés soit uniforme dans l'environnement, le niveau d'accord spatial était élevé. autour du site de récompense (Fig. 4a–d).

a, Moyenne Δf/f normalisée au pic dans l'espace pour tous les axones EC3 enregistrés (n = 792 axones chez 7 animaux). Les cartes thermiques pour les tours pairs et impairs sont affichées séparément. Les axones EC3 sont classés en fonction de leur emplacement de pointe pendant les tours impairs. b, Nuage de points montrant les emplacements des pics d'activité axonale pour les moyennes faites à partir de tours pairs et impairs. La ligne d'unité est représentée en rouge. c, Fraction d'axones et de chaînes EC3 en fonction de la localisation du pic d'activité (données : noir, modèle de Markov : gris). La piste est divisée en 50 cases spatiales de 3,6 cm chacune. d, réglage des axones EC3 (noir) et corrélation des tours pairs-impairs par axone (gris) dans l'espace. Les symboles plus indiquent des valeurs situées en dehors de l'intervalle de confiance à 95 % généré à partir de 1 000 mélanges de données de n = 792 points de données. e, activité moyenne normalisée de pic triée pour 2 000 chaînes de Markov modélisées. f, profil de temps de séjour moyen pour n = 18 animaux (noir) ; la ligne grise en pointillés est le temps de séjour pour une vitesse de fonctionnement constante. g, Le modèle prédit le nombre de franchissements de seuil (potentiels de plateau dendritique) observés dans l'espace. Solide noir : profil de course observé expérimentalement. Gris pointillé : vitesse de fonctionnement constante. h, Scaled CA1 place le nombre de cellules dans l'espace. Noir : données. Gris : modèle sans réglage amélioré ajouté. Bleu : modèle avec réglage amélioré. Les coefficients de corrélation de Pearson (R) entre les données et le modèle sont indiqués. Les flèches noires et les lignes pointillées indiquent l'emplacement de la récompense. Les données sont présentées sous forme de moyenne ± sem

Données source

Pour comprendre comment ce modèle d'activité EC3 pourrait affecter les neurones pyramidaux post-synaptiques CA1, nous nous sommes tournés vers la modélisation informatique (Extended Data Fig. 7g – j). Comme l'activité d'un seul axone EC3 était indicative d'un processus stochastique (par exemple, des temps d'activité distribués de manière exponentielle et de faibles corrélations cellule-cellule, Fig. 4a, b et données étendues Fig. 7a – c, j), nous avons modélisé l'activité de l'individu Axones EC3 sous forme de simples chaînes de Markov à deux états (Extended Data Fig. 7g – j). Cette approche simule les transitions d'activité des neurones EC3 entre un état inactif et actif, similaire à la décharge persistante précédemment observée dans cette région30,31,32,33. Pour produire l'ensemble distribué de corrélations cellule-cellule, nous avons ajusté la probabilité de transition d'activation de manière uniforme sur toute la piste (P01 est passé de 0, 04 à 0, 20 pendant dix pas de temps à un point du tour qui a augmenté progressivement dans la population; Fig. 4c, e et les figures de données étendues 7k–p et 8a–h).

Nous avons ensuite utilisé le modèle pour examiner l'influence de chacun des éléments observés de l'activité EC3 sur la probabilité qu'un neurone post-synaptique CA1 donné reçoive une quantité d'entrée EC3 supraseuil évoquant un plateau (Extended Data Fig. 8i – k). Lors de l'utilisation d'une vitesse de fonctionnement constante (Fig. 4f; environ 0, 2 s de temps de séjour par bac spatial), la simulation prédit que le niveau uniforme d'entrée EC3 sur la piste produit une probabilité constante d'initiation du potentiel de plateau (Fig. 4g). Par conséquent, lors de l'utilisation du profil de course spatiale réel des animaux (Fig. 4f, ligne continue; temps de tour total égal à 10 s dans le modèle), la fraction de neurones initiant des plateaux au site de récompense augmente environ du double, simplement parce que les animaux passent environ deux fois plus de temps à cet endroit (Fig. 4g). Bien que la distribution spatiale des cellules de lieu CA1 prédite par le modèle soit fortement corrélée à la distribution réelle observée (Fig. 4h), la densité accrue de cellules de lieu CA1 sur le site de récompense était plus élevée dans les données que prévu par le modèle (environ trois fois contre environ le double). Nous avons donc ensuite inclus le niveau amélioré observé de réglage neuronal EC3 et de stabilité autour du site de récompense (P01 a été élevé de 0,20 à 0,68 sur 100 chaînes avec un pic de déclenchement près du site de récompense ; Fig. 4d et Extended Data Fig. 8h) et ont constaté que la distribution des cellules de lieu CA1 désormais prédite par le modèle était encore plus précise34,35 (Fig. 4h). Nous concluons que trois éléments principaux liés à l'activité EC3 façonnent les changements liés à l'apprentissage dans l'activité de la population CA1. Il s'agit d'une distribution spatialement uniforme de l'activité neuronale EC3 modérément réglée, d'un niveau non uniforme de réglage spatial dans ces mêmes neurones EC3 (réglage amélioré autour du site de récompense) et du comportement de course non uniforme de l'animal (augmentation du temps de séjour autour du site de récompense).

Notamment, le premier des éléments ci-dessus, la distribution spatiale de l'activité EC3, reflète l'uniformité des signaux sensoriels dans l'environnement. Pour déterminer si l'activité EC3 à l'origine de la plasticité CA1 est liée au profil spatial des signaux sensoriels dans l'environnement, nous avons examiné comment l'activité EC3 réagit à un environnement moins uniforme ne contenant qu'une seule caractéristique importante, nouvelle et prédictive de la récompense. Nous avons donc conçu un environnement différent (environnement B) qui comprenait un stimulus visuel (la lumière bleue de 10 Hz clignote pendant 500 ms pour les deux yeux) activé 50 cm avant le site de délivrance de la récompense fixe et aucun autre signal de ceinture placé par l'expérimentateur (Fig. .5a, en bas). Ce deuxième environnement a provoqué des altérations subtiles dans le léchage des souris (Fig. 5b) et des changements plus substantiels dans leur course (Fig. 5c). De plus, l'activité de la population d'axones EC3 a été fortement altérée. Le changement le plus important a été une multiplication par environ quatre de la fraction d'axones dont le déclenchement a culminé autour du stimulus visuel (Fig. 5d – f et Extended Data Fig. 9a – e). Néanmoins, l'activité des axones EC3 a conservé un degré élevé d'instabilité, seule une fraction des axones (25%) montrant un déclenchement relativement constant entre les essais entrelacés (Fig. 5d, e et Extended Data Fig. 9c, d). La densité de ces axones bien corrélés a été enrichie à l'emplacement du stimulus lumineux (Fig. 5e et données étendues Fig. 9c, d), tout comme le niveau de réglage spatial et la stabilité de l'activité (données étendues Fig. 9f). Ces données indiquent que l'activité des neurones EC3 reflète la distribution des signaux environnementaux pertinents.

a, Contrairement à l'environnement A (en haut), l'environnement B (en bas) implique une ceinture vierge et un stimulus visuel (diodes électroluminescentes bleues clignote, 10 Hz, 500 ms) 50 cm avant la récompense fixe unique (flèche noire ). b, taux de léchage moyen dans l'environnement A (noir, n = 25 souris) et B (marron, n = 17 souris). c, profil de course moyen dans les environnements A (noir) et B (marron). d, moyenne normalisée de pic Δf/f dans l'espace pour les axones EC3 (n = 808, n = 8 animaux) dans l'environnement B. Les tracés de couleurs pour les tours pairs et impairs sont présentés séparément. Les axones EC3 sont classés en fonction de leur emplacement de pointe pendant les tours impairs. e, Nuage de points montrant les emplacements des pics d'activité axonale pour les moyennes faites à partir de tours pairs et impairs. La ligne d'unité est représentée en rouge. f, histogramme des emplacements d'activité maximale de tous les axones EC3 (marron, solide) et chaînes de Markov modélisées (rouge). La piste est divisée en 50 cases spatiales de 3,6 cm chacune. g, profil de temps de séjour moyen pour n = 9 animaux. h, Le modèle prédit le nombre de franchissements de seuil (plateaux dendritiques) observés (rouge : profil de course observé expérimentalement ; gris : vitesse constante). i, moyenne normalisée de pic Δf/f dans l'espace pour toutes les cellules de lieu CA1 (n = 1 058, n = 9 animaux) dans l'environnement B. j, nombre de cellules de lieu CA1 à l'échelle. Marron : données. Gris : modèle sans réglage amélioré ajouté. Rouge : modèle avec réglage amélioré. Les coefficients de corrélation de Pearson (R) entre les données et le modèle sont indiqués. k, Fraction de cellules de lieu CA1 en fonction de l'emplacement du pic de champ de lieu (A : n = 18, noir ; B : n = 9, marron ; test du chi carré, df = 49, P = 3,81 × 10−33). Les barres noires en b, c indiquent les emplacements avec P < 0,05 (test t bilatéral non apparié, effectué sur chaque bac spatial). Les lignes pointillées bleues représentent l'apparition de la lumière ; les lignes pointillées noires représentent l'emplacement de la récompense. Les données sont présentées sous forme de moyenne ± sem

Données source

Pour capturer ces nouvelles données d'activité EC3 avec plus de précision, nous avons ajusté la simulation de chaîne de Markov précédente en augmentant la fraction des chaînes qui avaient une probabilité d'activation élevée autour de la position du repère visuel, de sorte que le profil spatial final de l'activité maximale de la chaîne a montré une augmentation d'environ quatre fois autour de cette position (Fig. 5f, Méthodes et données étendues Fig. 9g – n). De plus, cette modification a récapitulé la densité accrue des axones bien corrélés autour de l'emplacement de la stimulation visuelle (Extended Data Fig. 9l). Lorsque nous avons exécuté la simulation en utilisant cette densité non uniforme d'activité EC3 et le comportement de course réel des souris dans l'environnement B (Fig. 5g; temps de tour total égal à 10 s dans le modèle) pour déduire la probabilité de plateau dans l'espace, nos résultats ont prédit la présence d'une surreprésentation de l'emplacement du stimulus visuel qui était encore plus grand que celui du site de récompense (Fig. 5h).

Nous avons testé cette prédiction en effectuant une imagerie Ca2+ dans des cellules pyramidales CA1 chez des souris exposées à l'environnement B. Nous avons d'abord constaté que les caractéristiques de base de l'activité des cellules de lieu, telles que la fraction de cellules spatialement modulées et le contenu d'informations spatiales des cellules de lieu par animal, restaient inchangé (Extended Data Fig. 10). Cependant, conformément à nos données de modélisation, nos observations ont montré que la plus grande fraction de cellules de lieu se trouvait près de l'emplacement du signal lumineux (Fig. 5i – k) et que la distribution spatiale des cellules de lieu était significativement différente de celle observée dans l'environnement A (Fig. . 5k). Un modèle contenant chacun des trois éléments principaux de l'activité EC3 (la densité accrue observée et le réglage neuronal amélioré autour de l'emplacement du signal prédictif ainsi que le profil de course réel des animaux) a produit la prédiction la plus précise de la distribution des champs de lieu (Fig. 5j ). Ainsi, il semble que la présence d'un signal prédictif unique dans l'environnement B ait fortement modifié le schéma spatial de l'activité neuronale EC3 et que la plasticité CA1 ait répondu en conséquence pour produire un profil d'activité de population unique. La nécessité de l'entrée EC3 a été confirmée en inhibant optogénétiquement l'activité EC3 autour du repère visuel prédictif, ce qui a éliminé la surreprésentation CA1 du repère lumineux (Extended Data Fig. 11). Ces résultats corroborent notre hypothèse selon laquelle EC3 est nécessaire pour façonner la représentation du champ de lieu CA1. De plus, il semble que le réglage spatial de l'activité neuronale EC3 soit sensible aux aspects comportementaux pertinents d'un environnement28,36.

Les données ci-dessus suggèrent que l'entrée EC3 dirige la plasticité neuronale dans CA1 en fournissant un type de signal instructif. Par conséquent, nous avons ensuite tenté de déterminer la forme de ce signal d'instruction EC3. S'il fonctionne comme un signal d'erreur, nous nous attendrions à ce que l'activité EC3 autour du site de surreprésentation diminue à mesure que l'activité de la population CA1 se rapproche du schéma souhaité. D'autre part, si l'EC3 fournit un signal représentant le modèle d'activité CA1 souhaité (un signal cible) à chaque neurone pyramidal CA1, il devrait rester plus constant tout au long de la session, même si la plasticité CA1 diminue37. Pour examiner cela, nous avons tracé l'activité de la population EC3 (Fig. 6a, bleu) en fonction de la durée de la session parallèlement à la plasticité des cellules de lieu CA1 (Fig. 6a, marron). Nous avons constaté que bien que la formation de nouvelles cellules de lieu CA1 ait nettement diminué au cours de la session, le profil d'activité EC3 est resté stable tout au long. De plus, le schéma d'activité CA1 global s'est rapidement approché de celui du profil d'activité EC3 constant (Fig. 6a, noir et Fig. 6b). Ensemble, ces résultats indiquent que l'EC3 fournit un signal d'instruction relativement invariant qui rappelle davantage un signal cible qu'un signal d'erreur. Dans notre schéma actuel, la cible excitatrice d'EC3 se combine dans les dendrites apicales avec un signal inhibiteur représentant l'activité réelle de la population CA1, et les potentiels de plateau résultants fonctionnent comme un signal d'erreur local unique dans chaque neurone CA113,37,38 (Fig. 6c,d). La source du signal d'activité réel de CA1 reste indéterminée et peut impliquer des éléments inhibiteurs, neuromodulateurs, désinhibiteurs ou autres5,22,39,40,41,42,43,44. L'évolution proposée de ces signaux au cours d'une session d'apprentissage est illustrée à la Fig. 6e, f. Nous concluons que EC3 fournit un signal cible qui indique à CA1 comment représenter l'environnement au cours d'une tâche d'apprentissage spatial.

a, moyenne EC3 Δf/f autour de la surreprésentation (bleu), la fraction de cellules de lieu CA1 formées (marron) et la corrélation entre l'activité de la population EC3 et CA1 additionnée (noir) pour les huit premières sections de session (10 tours chacune) . Les données de n = 27 souris (cellules de lieu CA1) et n = 15 souris (axones EC3) ont été incluses. b, Somme de l'activité de la population EC3 (bleu, n = 808 axones) et CA1 (noir, n = 1 059 cellules de place CA1) dans l'environnement B pour les tours 1 à 10 (à gauche) et 51 à 60 (à droite). c–f, Schéma de réseau proposé pour l'apprentissage en CA1. c, les éléments du circuit CA1 impliqués comprennent les neurones pyramidaux CA1 (noir plein et gris en pointillés), l'entrée excitatrice d'EC3 innervant les régions distales de la touffe apicale (bleu), l'entrée excitatrice prédictive (FF) de CA3 dont les poids synaptiques sont ajustés lors de l'apprentissage innervant le périsomatique régions (rouge), oriens lacunosum-rétroaction moléculaire des interneurones inhibiteurs apportant une copie de l'activité CA1 de la population régionale (pop.) à la touffe apicale (orange). d, EC3 fournit à chaque neurone CA1 individuel un modèle d'activité souhaité ou cible qui est comparé dans les dendrites apicales distales avec une représentation du modèle réel d'activité de la population qui pourrait être fourni par les interneurones de rétroaction (FB) oriens lacunosum-moleculare (OLM) . Une excitation excessive (mésappariement) augmentera la probabilité d'initiation du potentiel du plateau Ca2+ dendritique. Le plateau fonctionne comme un signal d'erreur local dans chaque cellule CA1 entraînant BTSP aux entrées excitatrices anticipatrices CA3 (voie d'apprentissage) pour façonner le déclenchement de chaque cellule CA1 en conséquence. L'activité modifiée de la population CA1 renvoie au comparateur dans la touffe apicale. e, Profils temporels des signaux proposés. Le signal cible EC3 (bleu) reste stable, tandis que la probabilité de plateau entraînant la plasticité CA1 (noir-rouge) diminue, à mesure que la représentation CA1 et le signal de rétroaction inhibiteur (orange-gris) augmentent. f, Profils spatiaux des signaux proposés. Sauf indication contraire, les données sont présentées sous forme de moyenne ± sem

Données source

Ce travail aborde la question de longue date de savoir quels mécanismes neuronaux sous-tendent l'apprentissage dans le cerveau des mammifères. Dans le passé, nous avons observé que l'inhibition optogénétique de l'entrée EC3 réduit l'initiation du potentiel de plateau dans les cellules CA116. Il existe des données considérables, présentées ici et précédemment, montrant que les potentiels de plateau induisent BTSP et placent la formation de champs7,12,13,16,17,18,19,45,46. Enfin, nous rapportons maintenant que l'inhibition de l'entrée EC3 réduit la formation de champ de lieu et modifie la mise en forme dépendante de l'expérience des représentations CA1. Compte tenu de toutes les preuves, nous concluons que l'activité EC3 entraîne des potentiels de plateau dans les neurones CA1 pour induire la formation de nouveaux champs de place via BTSP et qu'il s'agit du principal mécanisme par lequel se produisent les changements liés à l'apprentissage dans l'activité de la population CA1. Plusieurs sources de données présentées ci-dessus suggèrent que EC3 fonctionne comme un signal instructif de type cible qui dirige BTSP pour atteindre une activité de population CA1 souhaitée particulière. Notamment, cette activité de type cible EC3 reflétait la distribution des signaux environnementaux saillants, qui variaient en uniformité. D'autres expériences sont nécessaires pour déterminer exactement comment les neurones EC3 sont capables de produire un signal instructif spécifique à l'environnement.

Les signaux cibles peuvent théoriquement être assez puissants pour diriger l'apprentissage dans des réseaux neuronaux complexes, car ils fournissent un moyen de tenir compte de la multitude de paramètres en aval qui se situent entre l'activité régionale et le comportement souhaité47,48. Cependant, les rapports de signaux cibles entraînant la plasticité synaptique, Hebbian ou autre, sont rares37. En effet, même les régions du cerveau censées utiliser l'apprentissage moteur supervisé se sont avérées utiliser des signaux d'erreur, et non des cibles49,50. L'observation que la plasticité synaptique dirigée par l'adaptation des signaux cibles façonne l'activité de l'hippocampe des mammifères, une zone bien connue pour son importance dans l'apprentissage spatial et la mémoire épisodique, soulève la possibilité que de nombreuses régions du cerveau puissent apprendre d'une manière sensiblement différente de celle que l'on pensait à l'époque. cadeau.

Toutes les expériences ont été réalisées selon des méthodes approuvées par les comités institutionnels de protection et d'utilisation des animaux de Janelia (protocoles 12–84 et 15–126) et du Baylor College of Medicine (protocole AN-7734).

Toutes les expériences ont été réalisées chez des adultes (plus âgés que le jour postnatal 66 au moment de la chirurgie) GP5.17 (réf. 11 ; n = 52 souris, Janelia et Jackson Laboratories) ou pOxr1 – Cre (réf. 22 ; n = 44 souris , Jackson Laboratories) souris des deux sexes par un expérimentateur qui n'était pas aveugle aux conditions expérimentales. Les animaux ont été logés sous un cycle inverse de 12 h d'obscurité/12 h de lumière (lumières éteintes à 9 h) dans l'installation satellite du laboratoire Magee avec la température (environ 21 ° C) et l'humidité (environ 30 à 60 %) contrôlées. Toutes les interventions chirurgicales ont été réalisées sous anesthésie profonde à l'isoflurane. Après application locale d'anesthésiques topiques, le cuir chevelu a été retiré et le crâne a été nettoyé. Ensuite, le crâne a été nivelé et les emplacements des craniotomies ont été marqués à l'aide des coordonnées stéréotaxiques suivantes : 1) centre de la fenêtre hippocampique de 3 mm de diamètre : 2,0 mm postérieur du bregma et 2,0 mm latéral de la ligne médiane ; 2) injections de virus CA1 : 2,0 mm postérieur du bregma et 1,9 mm latéral de la ligne médiane et 2,3 mm postérieur du bregma et 2,2 mm latéral de la ligne médiane ; 3) injections de virus du cortex entorhinal : 4,7 mm en arrière du bregma et 3,5 mm de la ligne médiane et 4,7 mm en arrière du bregma et 3,8 mm de la ligne médiane ; 4) implantation de fibre optique dans le cortex entorhinal : 4,7 mm en arrière du bregma et 4,4 mm de la ligne médiane ; et 5) enregistrements de potentiel de champ local (LFP) du cortex entorhinal : 4,7 mm en arrière du bregma et 3,5 mm de la ligne médiane. Ensuite, pour toutes les expériences à l'exception des enregistrements LFP, une craniotomie de 3 mm de diamètre a été réalisée au-dessus de l'hippocampe. Le tissu cortical dans la craniotomie a été lentement aspiré sous irrigation répétée avec une solution saline stérile chauffée à 0,9 %. Une fois la capsule externe exposée, la canule (3 mm de diamètre, 1,7 mm de hauteur) avec une fenêtre (CS-3R, Warner Instruments) sur le fond a été insérée et cimentée au crâne. Enfin, une barre de tête en titane sur mesure a été fixée au crâne à l'aide d'acrylique dentaire (Ortho-Jet, Lang Dental).

Pour les expériences avec l'expression de GCaMP6f et de tdTomato dans EC3 ou ArchT ou l'expression de tdTomato dans EC3 et l'expression de GCaMP6f dans CA1, la chirurgie de la fenêtre hippocampique a été précédée chez les souris pOxr1 – Cre22 (n = 44) par des injections de virus ipsilatérales en utilisant les coordonnées indiquées ci-dessus. Notamment, la lignée de souris pOxr1 – Cre exprime la recombinase Cre principalement dans le cortex entorhinal médial. Pour les injections de virus, nous avons d'abord fait une petite craniotomie (environ 0,5 mm de diamètre). Cela a été suivi par l'injection d'un petit volume de l'un des mélanges suivants (tous les virus produits par le Janelia Viral Vector Core ; les titres viraux varient entre 1 et 7,5 × 1012) : AAV1.Syn.GCaMP6f.WPRE.SV40 et AAVrg.Syn. Flex.ArchT–tdTomato.WPRE.SV40 dans la zone CA1 (dorsoventrale : 1 350 et 1 000 μm ; 25 nl par profondeur) ; AAV1.Syn.GCaMP6f.WPRE.SV40 et AAVrg.Syn.Flex.tdTomato.WPRE.SV40 dans la zone CA1 (dorsoventrale : 1 350 et 1 000 μm ; 25 nl par profondeur) ; AAV1.Syn.Flex.GCaMP6f.WPRE.SV40 et AAV1.Syn.Flex.tdTomato.T2A.tdTomato.WPRE.SV40 dans le cortex entorhinal (dorsoventral : 2 100, 1 800 et 1 500 μm ; 50 nl par profondeur). Toutes les injections ont été suivies d'une période d'attente de 6 min à environ 300 μm au-dessus de la dernière profondeur d'injection. Le système d'injection comprenait une pipette en verre tiré (cassé et biseauté à 15–20 μm (diamètre extérieur); Drummond, Wiretrol II Capillary Microdispenser), rempli d'huile minérale (Sigma). Un piston ajusté a été inséré dans la pipette et avancé pour déplacer le contenu à l'aide d'un manipulateur (Drummond, Nanoject II). La rétraction du piston a été utilisée pour charger la pipette avec le virus. La pipette d'injection a été positionnée avec un manipulateur Sutter MP-285. Pour les expériences d'optogénétique, une fibre optique (diamètre du noyau de 200 μm) a été implantée de manière chronique à un angle de 45º dans le cortex entorhinal ipsilatéral (à une profondeur de 50 à 100 μm) et fixée au crâne à l'aide de ciment dentaire (Calibra Dual Cure, Dentaire Pearson).

Le tapis roulant à piste linéaire consistait en une ceinture en tissu de velours (McMaster Carr). La ceinture (longueur de 180 cm) était autopropulsée et la récompense était délivrée via un orifice de léchage sur mesure contrôlé par une électrovanne (Parker). La vitesse de l'animal a été mesurée à l'aide d'un encodeur fixé à l'un des essieux des roues. Un système de contrôle comportemental basé sur un microprocesseur (Arduino) interfacé avec une interface utilisateur graphique MATLAB contrôlait la vanne, les capteurs et l'encodeur. De plus, un microprocesseur séparé (Arduino) interfacé avec une interface utilisateur graphique MATLAB a été utilisé pour faire fonctionner l'obturateur laser pour les expériences de perturbation optogénétique et contrôler la stimulation visuelle en fonction de la position de l'animal sur la ceinture. Les données comportementales ont été surveillées et enregistrées à l'aide d'un système d'acquisition de données PCIe-6343, série X (National Instruments) et du logiciel Wavesurfer (version 0.982, Janelia).

5 à 7 jours après l'implantation de la fenêtre optique, des roues de roulement ont été ajoutées aux cages domestiques et les souris ont été placées sous restriction hydrique (1, 5 ml par jour). Après les séances d'entraînement et d'enregistrement, les souris ont été complétées avec de l'eau supplémentaire pour garantir une consommation d'eau de 1,5 ml par jour. Après 5 à 6 jours de familiarisation des animaux avec l'expérimentateur, les souris ont été entraînées à courir la tête fixe sur le tapis roulant linéaire pendant 3 à 5 jours. Cet entraînement a été effectué pendant le cycle d'obscurité des animaux, et les souris ont été entraînées sur une ceinture vierge (sans signaux sensoriels) pour courir pour une récompense de solution de saccharose à 10 % délivrée à différents endroits tour à tour.

Pour enregistrer l'activité neuronale et étudier le développement des représentations CA1 lorsque les souris ont appris à naviguer dans un nouvel environnement, nous avons exposé les animaux à deux environnements différents ("jour 1"). L'environnement A consistait en une ceinture enrichie de trois repères visuels et tactiles différents (bâtons de colle, patchs en velcro et points blancs), qui couvraient toute la longueur de la ceinture12,16,17. La récompense a été livrée à un emplacement de récompense unique et fixe. Pour l'environnement B, la ceinture était dépourvue de repères locaux et un stimulus visuel bilatéral (diode électroluminescente bleue positionnée devant les deux yeux, clignotant à 10 Hz pendant 500 ms) était délivré 50 cm avant l'emplacement de récompense fixe. Les sessions d'enregistrement individuelles ont duré entre 45 et 60 min, avec une session d'enregistrement par jour.

Tous les enregistrements d'imagerie Ca2 + ont été effectués dans l'obscurité à l'aide d'un microscope à deux photons sur mesure (conception Janelia MIMMS). GCaMP6f et, s'il est exprimé, tdTomato ont été excités à 920 nm (généralement 40 à 70 mW) par un laser Ti: saphir (Chameleon Ultra II, Coherent) et imagés à travers un objectif Nikon 16 ×, 0,8 à ouverture numérique. La lumière d'émission est passée à travers un filtre dichroïque 565 DCXR (Chroma) et un filtre passe-bande 531/46 nm (canal GCaMP, Semrock) ou 612/69 nm (canal tdTomato, Semrock). Il a été détecté par deux tubes photomultiplicateurs GaAsP (11706P-40SEL, Hamamatsu). Les images (512 × 512 pixels) ont été acquises à environ 30 Hz à l'aide du logiciel ScanImage (R2015 et R2018, Vidrio).

Pour l'imagerie Ca2+ du neurone pyramidal CA1, les champs d'imagerie (taille variable de 280 × 280 à 380 × 380 μm) ont été sélectionnés sur la base de la présence de transitoires Ca2+ dans les somates. Un champ de vision était imagé par jour. Si possible, le même champ de vision a été imagé les jours 0 et 1 (n = 14/18 animaux).

Pour l'imagerie Ca2+ axonale EC3, les champs d'imagerie (taille de 230 × 230 μm) ont été sélectionnés sur la base de la présence de la morphologie de la fibre dans le canal tdTomato et du transitoire Ca2+ occasionnel dans le champ de vision. Aucune tentative n'a été faite pour localiser le même champ d'imagerie d'un jour à l'autre.

Pour les expériences de pharmacologie locale, l'animal a été brièvement anesthésié environ 45 min avant la session d'enregistrement à l'aide d'isoflurane. Ensuite, la fenêtre de l'hippocampe a été soigneusement perforée (trou d'environ 50 à 100 μm de large) près du champ de vision d'imagerie. Cette procédure a duré environ 5 à 10 minutes. Dans le cas des expériences d-AP5, le trou a ensuite été recouvert d'un élastomère de silicone (Kwik-Cast, wpi), et l'animal a pu se remettre de l'anesthésie pendant environ 45 min. Ensuite, après avoir positionné l'animal sous le microscope à deux photons, nous avons retiré le bouchon Kwik-Cast et rempli la canule soit avec du d-AP5 (50 ou 75 μM) dissous dans une solution saline stérile, soit avec une solution saline stérile seule. L'animal a été empêché de courir pendant les 5 à 10 premières minutes pour permettre la diffusion initiale du médicament. d-AP5 a continué à être présent dans la canule tout au long de la session d'enregistrement. Dans le cas des expériences SNX-482, la fenêtre de l'hippocampe a également été perforée. Nous avons ensuite injecté environ 50 nl de SNX-482 (10 μM) dissous dans une solution saline stérile ou une solution saline stérile seule sur la région dendritique apicale distale de CA1 (profondeur d'injection d'environ 320 μm sous la surface de l'hippocampe), en utilisant la même procédure que celle décrite. ci-dessus pour les injections de virus. Par la suite, le trou a été recouvert de Kwik-Cast et l'animal a pu récupérer pendant environ 45 minutes. L'imagerie Ca2+ à deux photons s'est ensuite déroulée comme d'habitude. Notamment, il n'y avait aucune différence dans les comportements de léchage ou de course entre les expériences standard et celles impliquant la pharmacologie locale (Extended Data Figs. 2 et 3).

Pour manipuler préférentiellement l'activité EC3, ArchT25 flanqué de loxP piloté par un promoteur de synapsine a été exprimé viralement en injectant AAVrg portant la charge utile ArchT – tdTomato flanqué de loxP dans la zone CA1 des souris pOxr1 – Cre (voir ci-dessus) 22, qui expriment principalement la recombinase Cre dans les neurones de la couche 3 du cortex entorhinal médian. La fenêtre hippocampique a été implantée au cours de la même chirurgie et une férule contenant des fibres a été insérée dans le cortex entorhinal. La ferrule contenait une fibre multimode à cœur de 200 μm et à ouverture numérique de 0,5 (FP200ERT, Thorlabs) et a été construite à l'aide de techniques publiées51. Environ 21 jours après l'injection du virus, des expériences combinées d'imagerie à deux photons et d'optogénétique ont été réalisées. ArchT a été activé à l'aide d'impulsions lumineuses (durée maximale de 5 s, 594 nm, 40 Hz, motif sinusoïdal, laser Mambo, Cobolt), délivrées par la fibre optique située dans le cortex entorhinal. La puissance laser moyenne était de 5 à 10 mW (réf. 26 ; mesurée chaque jour avant l'enregistrement dans l'air, à environ 0,5 cm de l'extrémité du câble de raccordement à fibre optique). En tant que contrôle, la protéine fluorescente tdTomato a été exprimée de manière virale chez des souris pOxr1 – Cre. Ces souris témoins ont été traitées de la même manière que le groupe ArchT.

Pour confirmer un effet de l'activation d'ArchT sur l'activité EC3, nous avons réalisé des enregistrements LFP dans le cortex entorhinal d'un groupe de souris (n = 4) qui exprimaient ArchT dans EC3. Des électrodes en verre (1,5 à 3,5 MΩ) ont été remplies de solution saline à 0,9 % et montées verticalement sur un micromanipulateur (Luigs & Neumann). Le signal LFP a été contrôlé à l'aide d'un amplificateur audio (Grass Technologies), tandis que l'électrode a été avancée lentement à travers le cerveau avec environ 0,5 psi de pression. Les emplacements d'enregistrement LFP étaient à environ 1,7 mm sous la surface corticale. Une fois cette profondeur atteinte, nous avons supprimé la pression et commencé les enregistrements. Nous avons alterné des tours de contrôle sans et des tours avec activation ArchT. Il n'y avait pas de randomisation dans l'ordre séquentiel des tours de contrôle et des tours avec application légère.

Les souris ont été perfusées par voie transcardiaque avec une solution saline tamponnée au phosphate (PBS) ou du PBS de Dulbecco, suivie d'une solution de paraformaldéhyde à 4 %. Les cerveaux extraits sont restés une nuit dans du paraformaldéhyde à 4 % et ont ensuite été rincés deux fois et stockés dans du PBS. Ensuite, des coupes coronales ou sagittales de 50 μm d'épaisseur de cerveaux fixés au paraformaldéhyde ont été réalisées et montées sur des lames de verre à l'aide d'un milieu de montage Fluoromount. Toutes les images histologiques ont été acquises sur le microscope ZEISS Zoom.V16, équipé du logiciel ZEN 3.1. Les coupes histologiques (Extended Data Fig. 4) ont été analysées à l'aide d'un atlas cérébral de souris stéréotaxique52 et de la fonction de tracé linéaire d'ImageJ (ImageJ version 2.0.0).

Pour extraire les signaux somatiques Ca2+ des neurones pyramidaux CA1, les vidéos ont été corrigées en mouvement à l'aide de SIMA (version 1.3.2)53, les régions d'intérêt (ROI) ont été dessinées manuellement pour inclure des neurones uniques (à l'aide d'ImageJ version 2.0.0) et des traces de Ca2+ dans le temps ont été à nouveau extraites à l'aide de SIMA (version 1.3.2)53. Pour extraire les signaux EC3 Ca2+ axonaux, les algorithmes de correction automatique de mouvement et de détection ROI du pipeline Suite2P (version 0.6.16)54 ont été utilisés. La sortie a été organisée manuellement pour les deux types d'enregistrement, et les retours sur investissement avec un signal insuffisant ont été supprimés. Seuls les jeux de données pour lesquels la correction de mouvement a réussi ont été inclus dans cette étude. Des analyses supplémentaires de l'activité CA1 et EC3 ont ensuite été effectuées à l'aide de fonctions personnalisées écrites dans MATLAB (version 2019a). Celles-ci comprenaient : 1) la conversion en Δf/f, qui a été calculée comme (F − F0)/F0, dans laquelle F0 est le mode de l'histogramme de F ; 2) dans le cas des données axonales Ca2+, une analyse de corrélation de bruit utilisant un seuil de coefficient de corrélation de Pearson de 0,4 à 0,5 pour identifier les ROI qui proviennent probablement du même axone/neurone (procédure étape par étape illustrée dans Extended Data Fig. 6a–d); Les signaux Ca2+ des ROI appartenant à un seul axone ont été combinés et un signal Ca2+ moyen par axone a été calculé, avec les ROI pondérées en fonction de leur taille (c'est-à-dire le nombre de pixels) ; 3) détection de transitoires significatifs de Ca2+ (c'est-à-dire des transitoires supérieurs à trois écarts-types du bruit (c'est-à-dire des valeurs F de base)). Nous avons ensuite produit des cartes d'activité Ca 2 + à travers tous les emplacements spatiaux et tours pour chaque cellule pyramidale CA1 et axone EC3, en utilisant uniquement les époques d'enregistrement, pendant lesquelles l'animal courait (vitesse> 2 cm s-1). Ces cartes d'activité ont été générées en divisant d'abord la longueur de la ceinture (c'est-à-dire un tour de 180 cm) en 50 cases spatiales (3,6 cm chacune). Pour chaque bin spatial, la moyenne Δf/f a été calculée. Toutes les cartes d'activité Ca2+ ont ensuite été lissées à l'aide d'un wagon couvert à trois points et, à des fins d'affichage, alignées de telle sorte que l'ouverture de la valve (c'est-à-dire le site de délivrance de la récompense) soit située dans l'un ou l'autre des compartiments spatiaux 26 (Figs. 1–4 et Extended Données Fig. 2, données enregistrées dans l'environnement A) ou case spatiale 24 (Figs. 5 et 6 et données étendues Figs. 7, 9 et 11, données enregistrées dans l'environnement B, ou lorsque les environnements A et B sont comparés). Les emplacements de stimulation visuelle et de récompense sont marqués par des flèches ou des lignes pointillées sur toutes les figures. Tous les tours enregistrés ont été inclus, à l'exception des données présentées dans les Fig. 4a,b et 5d,e et données étendues Figs. 7b–f et 9c–e (analyse des propriétés de tir stochastique des axones EC3), pour lesquels seuls les tours 1–50 ont été utilisés.

De nombreux neurones CA1 étaient initialement silencieux et ont acquis un champ de lieu soudainement lors des sessions d'enregistrement au jour 0 ou 1. Par conséquent, nous avons d'abord identifié pour chaque neurone CA1 un tour potentiel d'apparition du champ de lieu ("tour d'induction"). Un début de champ de lieu a été défini comme un tour avec un bac spatial avec une activité Ca2+ significative (supérieure à trois écarts-types du bruit) dans le champ de lieu éventuel du neurone (défini comme des emplacements avec une activité contiguë> 20 % de la moyenne maximale Δf/f) au tour X, et la présence de bacs spatiaux avec une activité Ca2+ significative dans le champ de place éventuel du neurone dans deux des cinq tours suivants (tour X + 1 à tour X + 6). Si plus d'un tour par neurone correspondait à ces critères, nous sélectionnions le premier, à moins que le champ généré soit faible et disparaisse pendant plus de 20 tours à un moment donné de l'enregistrement. Seuls les tours suivant le tour d'induction (c'est-à-dire le tour X) ont été utilisés pour déterminer si un neurone était considéré comme une cellule de lieu. La question de savoir si un neurone CA1 présentait un champ modulé spatialement était définie par la quantité d'informations spatiales fournies par son activité sur la position de la piste linéaire (> intervalle de confiance à 95 % des valeurs d'informations spatiales mélangées) et par sa fiabilité (activité significative dans plus de 30 % des tours suivant le tour d'induction). Pour chaque neurone, l'information spatiale, SI, a été calculée comme décrit précédemment55 :

où Pi est la probabilité d'occupation dans la case spatiale i, λi est le niveau d'activité moyen lissé (Δf/f) tout en occupant la case i, et λ est le niveau d'activité moyen global (Δf/f). Cette valeur a été comparée à 100 remaniements de l'activité (chaque remaniement a été généré en décalant circulairement la trace de fluorescence d'au moins 500 images, puis en divisant la trace de fluorescence en six morceaux et en permutant leur ordre). Si la valeur d'information observée dépassait l'intervalle de confiance à 95 % des valeurs d'information mélangées, son champ était considéré comme modulé spatialement. Les neurones sans activité significative dans aucun des tours ("neurones silencieux") n'ont pas été inclus dans cette analyse. La largeur du champ de place a été quantifiée comme le nombre de cases spatiales consécutives de 3,6 cm, pour lesquelles la moyenne Δf/f dépassait 20 % de la valeur maximale de Δf/f. Un seul champ de place par neurone a été inclus dans nos analyses.

Comme dans l'analyse des données d'imagerie Ca2 +, les cartes comportementales de course et de léchage ont été générées en divisant d'abord la longueur de la ceinture (c'est-à-dire un tour de 180 cm) en 50 bacs spatiaux (3,6 cm chacun). Ensuite, le taux de léchage (coups de langue par seconde, Hz) et la vitesse moyenne (cm s−1) ont été calculés pour chaque bin spatial.

Pour catégoriser les axones comme significativement corrélés positivement ou négativement avec la vitesse, le coefficient de corrélation de Pearson (fonction MATLAB corr) a été calculé entre l'activité moyenne Δf/f Ca2+ et la vitesse de la souris (des cartes de 50 bacs spatiaux par tour ont été utilisées).

Toute la modélisation informatique a été effectuée dans IGOR 8.04. Un total de 2 000 chaînes de Markov à deux états, d'une durée de 510 s, ont été générées à l'aide des probabilités de transition indiquées dans la matrice de la Fig. nombre total d'étapes). Chacune de ces chaînes simulait l'activité de décharge persistante d'un seul neurone EC3, pour lequel l'état 0 était inactif et l'état 1 était actif. Les chaînes de Markov ont été produites en échantillonnant aléatoirement des nombres à partir d'une distribution uniforme entre 1 et 1 000 à chaque pas de temps. A chaque pas de temps, une chaîne passait d'inactive à active si le nombre échantillonné était inférieur ou égal à (P01·100). De même, une chaîne est passée d'active à inactive si un nombre échantillonné au hasard était inférieur ou égal à (P10·100). Cela a produit des temps actifs et inactifs distribués de manière exponentielle avec des moyennes (τon et τoff), comme prévu à partir des probabilités de transition (Extended Data Fig. 7j). Par exemple, la probabilité qu'une chaîne passe d'inactive à active pendant un pas de temps (Δt) est P = P01·Δt, ce qui donne un temps inactif moyen de τinactive = Δt/P ou 1/P01 (réf. 56). Chacune des cinquante sections de 100 pas de temps des chaînes a été moyennée et lissée avec un wagon couvert à trois points. Les 100 points initiaux de chaque chaîne n'ont pas été utilisés, pour permettre une initialisation correcte. Pour les diagrammes d'activité par rapport à la position, l'activité moyenne dans chaque compartiment spatial a été calculée en utilisant la vitesse de course moyenne réelle des animaux.

En plus de cet ensemble de chaînes utilisant des probabilités de transition statiques ou homogènes, nous avons également utilisé deux autres conditions. Dans ces conditions, nous cherchions à simuler la présence de deux populations de chaînes, une purement homogène sans modification de leurs probabilités de transition et une seconde population présentant des probabilités de transition sensibles à l'environnement. Nous avons utilisé deux éléments des données EC3 pour diriger nos manipulations. Le premier était les corrélations médianes cellule-cellule, et le second était la distribution spatiale de l'activité maximale (données étendues Figs. 7–9). Ainsi, pour la piste uniforme utilisée dans l'environnement A, nous avons modifié les probabilités de transition dans la même proportion de chaînes uniformément sur le tour (Extended Data Fig. 8a). Pour ces conditions, à chacun des 100 pas de temps, P01 a été augmenté de 0,04 à 0,20 pendant 1 s (10 pas de temps) dans 14 chaînes pour un total de 1 400 chaînes dans lesquelles la probabilité de transition d'activation a été ajustée. Dans les 600 chaînes restantes, P01 n'a pas changé (condition homogène). Pour simuler l'environnement non uniforme, nous avons choisi de manipuler le nombre de chaînes avec une augmentation de P01 autour de 40 cm de sorte que la fraction finale des chaînes avec un pic d'activité autour de la position de la lumière soit multipliée par environ trois (Extended Data Fig. 9g). Pour ce faire, nous avons utilisé une procédure similaire à celle ci-dessus, sauf que le nombre de chaînes avec une augmentation de P01 d'environ 40 cm a été élevé selon le diagramme de densité dans Extended Data Fig. 9. Les chaînes supplémentaires autour du stimulus lumineux ont été extraites du pool non modulé. , qui a été réduit à un total de 150 chaînes. Bien que cela seul ait augmenté les corrélations médianes cellule-cellule, il était également nécessaire d'augmenter légèrement la probabilité de transition d'activation dans toutes les chaînes (P01 est passé de 0, 04 à 0, 28 pendant 1 s) pour se rapprocher des corrélations médianes élevées observées dans les données. Pour comparer la corrélation entre les corrélations des tours impairs et pairs, une population de seulement 1 000 chaînes a été utilisée (mais avec toutes les mêmes proportions) pour simuler plus précisément les conditions expérimentales. Pour produire les distributions non uniformes de la sélectivité spatiale et des corrélations paires-impaires, nous avons multiplié par environ P01 pour environ 100 chaînes autour de la position appropriée (voir les données étendues des figures 8 et 9).

Ces chaînes ont été utilisées pour prédire le profil de probabilité de plateau spatial dans une population de neurones CA1 post-synaptiques (Extended Data Fig. 8i – k). Pour ce faire, nous avons sélectionné au hasard 100 des 2 000 chaînes et les avons additionnées (cela représente 5 % de la population « d'entrée » totale). Nous avons choisi 2 000 parce que c'est approximativement le nombre de synapses stratum lacunosum-moleculare sur les neurones pyramidaux CA1, et 5 % semblaient une fraction raisonnable des entrées actives. Nous avons modifié ce nombre entre 2,5 et 10 % et avons trouvé des résultats cohérents entre 5 et 10 %. Ensuite, l'inhibition par anticipation a été simulée simplement comme la somme des 2 000 chaînes mises à l'échelle par la fraction appropriée (c'est-à-dire multipliée par 0, 05), et cette forme d'onde a été soustraite de la somme des 100 «entrées EC3 excitatrices». Cette procédure a été répétée 10 000 fois pour imiter l'intégration postsynaptique dans une grande population de neurones CA1. Enfin, un seuil a été fixé sur la base de la fraction observée de la population CA1 totale pour générer de nouveaux champs de lieux au cours d'une session (20-25%). La fraction de 'neurones CA1' qui ont franchi le seuil (notre proxy pour la probabilité d'initiation du plateau) a été calculée comme le nombre total de franchissements de seuil dans 30 cases spatiales divisé par le nombre total de 'neurones' (10 000) en utilisant le profil de vitesse de course réel des animaux ou un profil à vitesse constante de 18 cm s−1 pour déterminer le temps de séjour dans chaque casier.

La taille exacte de l'échantillon (n) pour chaque groupe expérimental est indiquée dans la légende de la figure ou dans le texte principal. Aucune méthode statistique n'a été utilisée pour prédéterminer la taille des échantillons, mais nos tailles d'échantillon sont similaires à celles rapportées dans des publications précédentes5,6,28,57 utilisant une tâche comportementale similaire et sont guidées par le nombre attendu de neurones ou d'axones actifs qui peuvent être imagés avec le microscope à deux photons chez des souris éveillées. Dans certains cas, lorsque la distribution des données était supposée, mais non formellement testée, normale, les données ont été analysées à l'aide de tests t bilatéraux appariés ou non appariés, comme indiqué dans le texte ou les légendes des figures. Lorsque cela est indiqué, les coefficients de corrélation de Pearson ont été calculés à l'aide de la fonction corr dans MATLAB. La fonction corr a calculé les valeurs P pour la corrélation de Pearson en utilisant une distribution t de Student pour une transformation de la corrélation. Les expériences ont été randomisées en attribuant au hasard des souris de même portée aux groupes expérimentaux. Les analyses de données n'ont pas été effectuées à l'aveugle des conditions expérimentales, mais ont été analysées automatiquement, sans tenir compte des conditions d'essai ou des groupes expérimentaux. Sauf indication contraire dans la légende de la figure, les données sont présentées sous forme de moyenne ± sem

De plus amples informations sur la conception de la recherche sont disponibles dans le résumé des rapports de recherche sur la nature lié à cet article.

Les données à l'appui des conclusions de cette étude sont disponibles sur demande auprès de l'auteur correspondant. Les données sources sont fournies avec ce document.

Le code qui prend en charge les résultats de cette étude est disponible via un référentiel GitHub (https://doi.org/10.5281/zenodo.6998795).

Une correction à cet article a été publiée : https://doi.org/10.1038/s41586-022-05552-w

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Nous remercions R. Chitwood pour son assistance technique. Nous remercions R. Chitwood, S. Romani et N. Spruston pour des discussions utiles. Ce travail a été soutenu par le Howard Hughes Medical Institute et la Fondation Cullen.

Christine Grienberger

Adresse actuelle : Brandeis University, Department of Biology and Volen National Center for Complex Systems, Waltham, MA, USA

Howard Hughes Medical Institute, Baylor College of Medicine, Houston, Texas, États-Unis

Christine Grienberger & Jeffrey C. Magee

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CG et JCM ont conçu la recherche. CG a effectué des enregistrements in vivo. CG et JCM ont analysé les données expérimentales. JCM a conçu et mis en œuvre le modèle informatique. CG et JCM ont rédigé le manuscrit.

Correspondance à Jeffrey C. Magee.

Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

Nature remercie Kei Igarashi et les autres examinateurs anonymes pour leur contribution à l'examen par les pairs de ce travail. Les rapports des pairs examinateurs sont disponibles.

Note de l'éditeur Springer Nature reste neutre en ce qui concerne les revendications juridictionnelles dans les cartes publiées et les affiliations institutionnelles.

Les nombres de tours nécessaires pour construire 33 % (gauche) et 90 % (droite) de la représentation de la cellule de lieu CA1 le jour 0 et le jour 1 (33 % : n = 14 ; test t bilatéral apparié, jour 0) sont indiqués. par rapport au jour 1, p = 3,34 E-4                                                                                             2 entoure la moyenne. Les données sont affichées sous forme de moyenne +/- SEM.

Données source

a-e, comparaison de l'application du bain (noir, n = 5 animaux) et de l'injection (rouge, n = 5 animaux) de solution saline stérile à 0,9 % dans l'environnement A. a, à gauche : fraction de cellules CA1 modulées spatialement (deux- test t non apparié, bain vs injection, p = 0,628). Droite : Contenu moyen des informations spatiales des cellules de lieu par animal (test t non apparié à deux queues, bain contre injection, p = 0,08). b, fraction de cellules de lieu CA1 en fonction de l'emplacement du pic de champ de lieu. La piste est divisée en dix cases spatiales de 18 cm. c, gauche. Taux de léchage moyen pour l'application du bain et l'injection de solution saline stérile 0,9 %. À droite : nombre moyen de coups de langue en dehors de la zone de récompense (de 14 cm avant à 36 cm après la récompense) divisé par le nombre total de coups de langue (test t bilatéral non apparié, bain contre injection, p = 0,467). d, à gauche : profil de course moyen pour l'application du bain et l'injection de solution saline stérile à 0,9 %. À droite : vitesse minimale à l'intérieur de la zone de récompense divisée par la vitesse moyenne à l'extérieur de la zone de récompense (test t bilatéral non apparié, bain contre injection, p = 0,768). e, évolution dans le temps de l'apparition des cellules CA1 place pour l'application du bain et l'injection de solution saline stérile à 0,9 %. Dans les panneaux a, c, d, les cercles ouverts montrent les animaux individuels, les cercles pleins la moyenne. f—j, identique à a—e pour comparer la condition de contrôle (noir, pas de solution saline, n = 18 animaux) et l'application de solution saline stérile à 0,9 % via l'application d'un bain et l'injection (rouge, n = 10 animaux) dans l'environnement A. Lignes pointillées noires représentent l'emplacement de la récompense. Les données sont affichées sous forme de moyenne +/- SEM.

Données source

ab, Effet de l'antagoniste des récepteurs NMDA, D-AP5 (50 ou 75 μM). Noir : Témoin (n = 10 animaux). Rouge : D-AP5 (n = 8 animaux). Une gauche. Nombre moyen de coups de langue en dehors de la zone de récompense (de 14 cm avant à 36 cm après la récompense) divisé par le nombre total de coups de langue. À droite : vitesse moyenne à l'intérieur de la zone de récompense divisée par la vitesse moyenne à l'extérieur de la zone de récompense. Les cercles ouverts montrent les animaux individuels, les cercles pleins la moyenne. b, Distribution des amplitudes d'événement CA1 Ca2+ enregistrées. cd, Effet de l'antagoniste des canaux Ca2+, SNX-482 (10 μM). Noir : Témoin (n = 10 animaux). Rouge : SNX-482 (n = 7 animaux). Panneaux identiques à ab. Des tests t non appariés bilatéraux ont été utilisés et les données sont affichées sous forme de moyenne +/- SEM.

Données source

a, Première stratégie expérimentale de co-injection d'injections d'AAVrg (rétrograde).syn.FLEX.ArchT.tdTomato et d'AAV2/1.syn.GCaMP6f dans le CA1 dorsal (dCA1). b, Images représentatives de tranches sagittales (50 μm d'épaisseur) d'un animal. Le cortex entorhinal (rangée du haut), le dCA1 (rangée du milieu) et une vue agrandie du dCA1 (rangée du bas) sont illustrés. Colonne de gauche : canal bleu/DAPI. Colonne du milieu : canal vert/GCaMP6f. Colonne de droite : canal rouge/tdTomato. cd, identique à ab pour la deuxième stratégie expérimentale de co-injection d'AAV2/1.syn.FLEX.GCaMP6f et d'AAV2/1.syn.FLEX.tdTomato dans le cortex entorhinal. Les sections de cerveau de souris dans les panneaux a et c ont été reproduites avec la permission de la réf. 52. e, Valeurs brutes de fluorescence tdTomato dans le cortex entorhinal de la couche 3 (de dorsal à ventral, 3,2 mm latéral à partir de la ligne médiane) et dans la strate lacunosum-moleculare de CA1 dorsal (de proximal à distal, 2 mm latéral à partir de la ligne médiane), mesurées chez 9 souris pOxr1-Cre chacune. Noir : AAV2/1.syn.FLEX.GCaMP6f et AAV2/1.syn.FLEX.tdTomato dans le cortex entorhinal. Rouge : AAVrg (rétrograde).syn.FLEX.ArchT.tdTomato et AAV2/1.syn.GCaMP6f dans dCA1. Les valeurs affichées sont la moyenne +/- SEM, calculée à partir des valeurs obtenues à l'aide de la fonction de profil de ligne dans ImageJ (version 2.0.0).

Données source

a, LFP du cortex entorhinal sans (noir) ou avec (rouge) perturbation optogénétique via l'expression d'ArchT dans la couche 3 (n = 6 sessions de 4 animaux). Haut. Signal LFP brut enregistré chez le même animal. En bas : analyse de la densité spectrale de puissance (lignes fines : sessions individuelles ; lignes épaisses : moyenne) et rapport thêta/gamma (test t bilatéral, p = 0,0139). b—e, les caractéristiques de base des cellules de lieu CA1 et le comportement sont indiscernables chez les animaux témoins tdTomato (noir, n = 6) et ArchT (rouge, n = 8). b, Gauche : Fraction de cellules CA1 modulées dans l'espace (test t non apparié à deux queues, p = 0,886). Droite : Contenu moyen des informations spatiales des cellules de lieu par animal (test t bilatéral non apparié, p = 0,627). c, Distribution des amplitudes d'événement CA1 Ca2+ enregistrées. d, évolution dans le temps de l'apparition des cellules de lieu CA1 pour les animaux témoins tdTomato et ArchT. e, Gauche : Nombre moyen de coups de langue en dehors de la zone de récompense (de 14 cm avant à 36 cm après la récompense) divisé par le nombre total de coups de langue (test t bilatéral non apparié, p = 0,603). À droite : vitesse moyenne à l'intérieur de la zone de récompense divisée par la vitesse moyenne à l'extérieur de la zone de récompense (test t bilatéral non apparié, p = 0,697). Dans les panneaux a, b et e, les cercles ouverts montrent des animaux individuels, les cercles pleins la moyenne. Les données sont affichées sous forme de moyenne +/- SEM.

Données source

a—c, Pipeline d'analyse pour identifier les ROI qui appartiennent au même axone. Gauche. Image représentative à plan unique, à deux photons, moyenne dans le temps montrant l'expression de GCaMP6f dans les axones EC3 chez un seul animal. Droite. Toutes les régions axonales d'intérêt (ROI), telles qu'identifiées par Suite2p dans l'image de a. Les couleurs sont attribuées au hasard. b, Matrice de corrélation du bruit pour toutes les ROI axonales identifiées chez cet animal (n = 369). Les retours sur investissement sont triés de sorte que les retours sur investissement hautement corrélés soient regroupés. c, histogramme montrant la distribution du coefficient de corrélation du bruit pour toutes les paires de ROI de cet animal. L'encart montre une vue agrandie du deuxième pic d'histogramme distinct (la ligne rouge représente l'ajustement gaussien de ce deuxième pic). Toutes les ROI avec une valeur de coefficient de corrélation de bruit> 0, 5 ont été supposées appartenir au même axone et ensuite combinées en une seule ROI composée. d, 3 exemples d'axones. À gauche : zones blanches représentant des ROI individuelles, supposées appartenir à un seul axone. Droite. Traces Δf/f normalisées pour ces ROI (les nombres correspondent aux masques sur la gauche) et pour l'axone unique résultant (avg). Les lacunes représentent les époques pendant lesquelles le signal de Ca2+ n'a pas été enregistré (par exemple, parce que l'animal était stationnaire). e—i, Imagerie simultanée de GCaMP6f et tdTomato dans les axones EC3 comme contrôle du mouvement z. e, Image représentative à plan unique, à deux photons, moyenne dans le temps montrant l'expression de GCaMP6f (canal vert) et tdTomato (canal rouge) dans les axones EC3 chez un seul animal. f, les zones colorées représentent trois axones individuels dans l'image montrée en e, comme identifié par l'analyse de corrélation de bruit. g, gauche. Traces brutes de fluorescence (noir : GCaMP6f, rouge : tdTomato) pour les trois axones. Les traces grises sont obtenues en décalant toutes les ROI appartenant à l'axone pour 500 images de 4 pixels (px) dans la dimension x. Le signal de position en bas indique les époques de vitesses de fonctionnement variables. Quelle que soit la vitesse de l'animal, le signal tdTomato reste stable. À droite : histogrammes de la valeur F brute de la période de 500 images où les ROI axonales sont décalées. h, nombre d'événements (normalisé) par axone (n = 1415 axones de 14 animaux). Les cercles ouverts montrent des animaux individuels, les cercles pleins la moyenne (test t bilatéral apparié, p = 0). i, Différence entre les valeurs de fluorescence brutes enregistrées de tdTomato et les valeurs de fluorescence lorsque les retours sur investissement sont artificiellement décalés de 4 pixels dans la dimension x. La différence est indiquée comme une fraction de la valeur réelle. Le point blanc marque la médiane, le trait noir la moyenne de la distribution. Un décalage de 4 pixels (~ 2 μm) aurait provoqué un changement détectable (~ 10%) de la fluorescence tdTomato. Sauf indication contraire, les données sont affichées sous forme de moyenne +/- SEM.

Données source

a—f, Caractérisation de l'activité axonale EC3, enregistrée dans l'environnement A. a, Moyenne Δf/f normalisée au pic dans l'espace pour tous les axones de la couche 3 du cortex entorhinal (EC3) enregistrés dans l'environnement (env) A (n = 792 axones dans 7 animaux). Les axones EC3 sont classés en fonction de leur emplacement d'activité maximale. b, à gauche : diagramme de dispersion montrant les emplacements des pics d'activité axonale pour les moyennes établies à partir de tours pairs et impairs. La ligne d'unité est représentée en rouge. À droite : histogramme des emplacements d'activité maximale des axones bien corrélés situés sur la ligne unitaire. c, distribution des coefficients de corrélation de Pearson pour les comparaisons axone-axone à partir des données de b. d, moyenne normalisée de pic Δf/f dans l'espace pour les 5 % d'axones les plus sélectifs enregistrés dans env A. Les cartes de couleurs pour les tours impairs et pairs sont présentées séparément. Les axones EC3 sont classés en fonction de leur emplacement d'activité maximale dans les tours impairs. ef, Identique aux panneaux b—c, mais seuls les 5 % d'axones les plus sélectifs sont inclus. g—o, modèle de chaîne de Markov de l'activité des axones EC3. g, L'activité individuelle des axones EC3 a été modélisée sous la forme d'une chaîne de Markov à deux états avec des probabilités de transition de base, comme indiqué dans la matrice. Chaque chaîne, 2000 au total, a été générée sous forme de transitions de 0 (inactif) à 1 (actif) pendant 50 tours avec une durée de tour unique de 10 s. h, Chaîne représentative montrant les transitions utilisées pour calculer les temps actifs (on) et les temps inactifs (off). i, cartes thermiques d'activité pour 50 tours (10 s chacun) pour quatre chaînes différentes. De gauche à droite, chaîne montrant une corrélation de vitesse positive élevée, chaîne montrant une corrélation de vitesse négative élevée, chaîne ne montrant aucune corrélation et chaîne montrant une forte sélectivité (amplitude maximale/amplitude moyenne de la trace moyenne. Les traces moyennes sont présentées ci-dessous. j, Les temps d'activité sont distribués de manière exponentielle pour de vrais axones uniques EC3 (tracés de gauche, noir, 20 axones avec le plus grand nombre d'événements) et la population de chaînes de modèles (tracés de droite, rouge, toutes les chaînes).k, Chaînes avec probabilités de transition statiques (non modulées).De gauche à droite : cartes thermiques de l'activité moyenne de la chaîne à l'échelle maximale pour 50 tours à partir d'une population de 2 000 chaînes tracées dans l'espace. Activité moyenne pour les 25 premiers tours pour un sous-ensemble de 1 000 chaînes. Activité moyenne pour les 25 derniers tours pour les mêmes chaînes. l, à gauche : tracé des emplacements des pics pour l'activité moyenne des 25 premiers tours par rapport aux 25 derniers tours. Droite : densité des chaînes bien corrélées (chaînes dont les emplacements des pics étaient à moins de 10 cm dans les tours 1 à 25 et 26 à 50). m, Distribution de la corrélation de Pearson coefficients pour les comparaisons chaîne-chaîne à partir des données en l. n—o, Identique aux panels k—l, mais seules les 5 % de chaînes les plus sélectives sont incluses. p, distributions des coefficients de corrélation activité-vitesse (à gauche) et des indices de sélectivité (à droite) pour la population d'axones EC3 (noir) et les données de modèle non modulées (rouge). Les médianes sont listées.

Données source

a, Probabilités de transition et densité de chaîne, où P0,1 a été modulé en 1400 chaînes par un pas de 1 s qui s'est déplacé de manière itérative sur le tour. Gauche. Modélisation sans réglage ajouté. Droite. Modélisation avec réglage ajouté. b, activité de chaîne moyenne normalisée au pic pour 50 tours à partir d'une population de 2000 chaînes tracées dans l'espace. c, activité maximale normalisée dans l'espace pour 1000 chaînes modélisées. Les tracés de couleurs pour les tours pairs et impairs sont affichés séparément. Les chaînes sont classées en fonction de leur emplacement de pointe pendant les tours impairs. d, Nuage de points montrant les emplacements des pics d'activité de la chaîne pour les moyennes faites à partir de tours pairs et impairs. e, Histogramme d'activité maximale pour toutes les chaînes. f, histogramme des emplacements d'activité maximale des chaînes bien corrélées. Les emplacements des pics sur les essais pairs étaient à moins de 10 cm des essais impairs. g, Distribution des coefficients de corrélation de Pearson pour les comparaisons chaîne-chaîne. h, Sélectivité spatiale (max/moyenne) et corrélation chaîne-chaîne (tours impairs vs pairs) en fonction de l'emplacement du pic d'activité. i, Modèle d'impact sur les neurones postsynaptiques. Cent (5%) chaînes de 50 tours sont échantillonnées au hasard à partir du total de deux mille et additionnées 10 000 fois distinctes pour simuler la sommation postsynaptique dans une population de 10 000 dendrites CA1. De plus, une activité moyenne de tous les 2000 (mise à l'échelle appropriée : 0,05x) a été soustraite de chaque chaîne additionnée pour imiter l'inhibition par anticipation. j, L'activité dans cinq neurones postsynaptiques représentatifs (100 chaînes additionnées) est montrée pendant 25 tours consécutifs. Trace inhibitrice (vert). Le seuil, fixé pour que 20 à 25 % des neurones post-synaptiques se croisent, est délimité par une ligne pointillée. Ci-dessous, la position de la souris à partir des données réelles (les cercles noirs indiquent l'emplacement dans l'espace du franchissement du seuil). k, Tracés simulant l'environnement A montrant de haut en bas : profil de vitesse de course réelle dans l'espace (noir) et une trace simulant une vitesse de course constante (en pointillés gris). La fraction de neurones postsynaptiques avec des franchissements de seuil pour la condition non modulée, la condition modulée sans réglage ajouté et la condition modulée avec réglage ajouté par rapport à la position sur la piste. Sauf indication contraire, les données sont affichées sous forme de moyenne +/- SEM.

Données source

af Caractérisation du tir axonal EC3 dans l'environnement (env) B. a, Moyenne normalisée Δf/f dans l'espace pour les axones EC3 (n = 808, n = 8 animaux) dans l'env B. Les axones EC3 sont classés en fonction de leur emplacement d'activité maximale. b, Fraction d'axones EC3 en fonction de leur emplacement d'activité maximale (env A : n = 7, noir ; env B : n = 8, rouge ; test du chi carré, df = 49, p = 3,79E-36). La piste est divisée en 50 cases spatiales de 3,6 cm chacune. c, Tracé des emplacements des pics d'activité moyenne des tours pairs par rapport aux tours impairs dans env B. d, Histogramme des emplacements des pics d'activité des axones bien corrélés, situés sur la ligne unitaire. e, Distribution des coefficients de corrélation de Pearson pour les comparaisons axone-axone à partir des données de c. f, Sélectivité spatiale (max/moyenne) et corrélation axone-axone (tours impairs vs pairs) en fonction de l'emplacement de l'activité maximale. Les symboles plus indiquent des valeurs qui se situent en dehors de l'IC à 95 % généré à partir de 1 000 mélanges de n = 808 points de données. gn, Modélisation de l'activité de l'axone EC3 dans l'environnement B. g, Probabilités de transition et densité de chaîne, où P0,1 a été modulé dans 1400 chaînes par un pas de 1 s qui s'est déplacé de manière itérative sur le tour. Gauche. Modélisation sans réglage ajouté. Droite. Modélisation avec réglage ajouté. h, cartes thermiques de l'activité de chaîne moyenne normalisée pour 50 tours à partir d'une population de 2000 chaînes tracées dans l'espace. i, activité maximale normalisée dans l'espace pour 1000 chaînes modélisées. Les tracés de couleurs pour les tours pairs et impairs sont affichés séparément. Les chaînes sont classées en fonction de leur emplacement de pointe pendant les tours impairs. j, Nuage de points montrant les emplacements des pics d'activité de la chaîne pour les moyennes faites à partir de tours pairs et impairs. k, Histogramme d'activité maximale pour toutes les chaînes. l, Histogramme des emplacements des pics d'activité des chaînes bien corrélées. Les emplacements des pics sur les essais pairs étaient à moins de 10 cm des essais impairs. m, distribution des coefficients de corrélation de Pearson pour les comparaisons chaîne-chaîne à partir des données de j. n, Sélectivité spatiale (max/moyenne) et corrélation chaîne-chaîne (tours impairs vs pairs) en fonction de l'emplacement du pic d'activité. Sauf indication contraire, les données sont affichées sous forme de moyenne +/- SEM.

Données source

a, Fraction de cellules CA1 modulées spatialement (n = 18 et 9 souris, respectivement, test t bilatéral, p = 0,489). b, contenu moyen des informations spatiales des cellules de lieu par animal (n = 18 et 9 souris, respectivement, test t bilatéral, p = 0, 520). Les cercles ouverts montrent les animaux individuels, les cercles pleins la moyenne. Les données sont affichées sous forme de moyenne +/- SEM.

Données source

Noir : animaux témoins sans aucune expression de protéine fluorescente (FP) (n = 9 animaux, données également présentées à la Fig. 5), Rouge : ArchT (n = 9 animaux). a, L'environnement (env) B (rouge) implique une ceinture vierge et un stimulus visuel (LED bleue clignote, 10 Hz, 500 ms) 50 cm avant la récompense unique fixe (flèche noire). La barre rouge marque les emplacements éclairés. b, Taux de léchage moyen (à gauche) et profil de course moyen (à droite) dans env B. c, Moyenne Δf/f normalisée au pic dans l'espace pour toutes les cellules de place CA1 (PC), enregistrées chez des souris exprimant ArchT. d, fraction de PC CA1 en fonction de l'emplacement du pic de champ de lieu (test du chi carré, df = 24, p = 1,92E-5). La piste est divisée en 25 bacs spatiaux de 7,2 cm chacun. Les données sont affichées sous forme de moyenne +/- SEM.

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Réimpressions et autorisations

Grienberger, C., Magee, JC Le cortex entorhinal dirige les changements liés à l'apprentissage dans les représentations CA1. Nature 611, 554-562 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-05378-6

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Reçu : 10 décembre 2021

Accepté : 20 septembre 2022

Publié: 02 novembre 2022

Date d'émission : 17 novembre 2022

DOI : https://doi.org/10.1038/s41586-022-05378-6

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